«Вставка» больше, чем жизнь

Тетродотоксин (ТТХ) впервые был выделен в ХХ веке, хотя человечество познакомилось с ним гораздо раньше. Жителям Страны восходящего солнца, чей рацион базируется на морепродуктах, давно известно, что поедание деликатесов из рыб фугу — сродни игре в «оружейную рулетку». Даже европейцам токсин рыбы фугу был знаком за несколько веков до выделения его в чистом виде. В своих бортовых журналах знаменитый мореплаватель Джеймс Кук описывал факт, когда он и его команда едва не умерли, отведав свежеприготовленный улов. Кук с моряками нешуточно отравились, тогда как животные, содержавшиеся на борту, не пережили трапезы скормленными внутренностями тех рыб.

Яд рыбы фугу был выделен в 1906 году японским доктором Йосидзуми Тахара и назван тетродотоксином, исходя из биологической классификации семейства рыб — Tetraodontidae. Но открытие Тахары не привлекло внимания, и отрава продолжала дуэли с японскими гурманами. Повышение интереса к токсину наметилось в 1950-м, когда его впервые выделили в форме кристаллов, а спустя еще десятилетие установили химическую структуру. Этим занимались три независимые исследовательские группы, одну из которых возглавлял американский химик-органик, лауреат Нобелевской премии по химии за 1965 год, Роберт Вудворд.

Примерно в то же время токсину впервые изыскали научное применение. Вместе со своим структурным подобием — сакситоксином — он явился ценным инструментом в руках нейрофизиологов и привел к открытию ионных каналов в мембранах нервных клеток, а также к выявлению природы нервного импульса организма. Характерно, что именно тетродотоксин, вызывающий паралич и летальный исход за счет блокировки движения ионов натрия через эти каналы, позволил досконально изучить их физико-химическое и размерное строение.

В рассказе о механизме воздействия яда на потенциалчувствительные натриевые каналы (ПЧНК) напрашиваются образные сравнения. Химическая структура токсина представляет собой «молекулярную пробку», физически закупоривающую собой эти каналы. Виной тому — задняя массивная часть молекулы, которая застревает внутри натриевой поры, очень прочно связываясь с ней еще и химически своими функциональными группами. Явление напоминает установку в корабельном трюме скелетной конструкции с дальнейшей приваркой ее к внутренностям отсека в точках контакта.

В таком закупоренном состоянии ток ионов натрия через канал становится невозможным, и клетки теряют способность проводить нервные импульсы. Надежность подобной молекулярной пробки настолько высока, что летальной дозой для человека становятся всего лишь 10 микрограмм (миллионных долей грамма) на килограмм веса тела. Для сравнения: цианистого калия, самого популярного «детективного» яда, для достижения летального исхода требуется во сто с лишним раз больше — 1,7 миллиграмм на кг.

Справедливости ради заметим, что не все ПЧНК одинаково чувствительны к тетродотоксину. Только семь из девяти установленных подтипов ПЧНК способны взаимодействовать с ядом при его наномолярных концентрациях. Остальным двум типам каналов нужна в тысячу раз большая насыщенность отравы для пагубного взаимодействия с ней. Подобная неоднородность обусловлена различиями в аминокислотной последовательности разных подтипов каналов. Наибольшей чувствительностью (ранимостью) обладают подтипы в центральной и периферической нервной системах, а также в скелетных мышцах. Физическое блокирование именно этих каналов — причина всех тяжелых симптомов, которыми сопровождается интоксикация  ТТХ. Эти симптомы обычно проявляются в течение первых шести часов после приема еды и на первом этапе характеризуются тошнотой, недомоганием и онемением конечностей. В более тяжелых случаях уже в течение 40 минут токсин способен вызвать параличи, дыхательную недостаточность и кому с последующим летальным исходом. И наконец, последний штрих к портрету идеального убийцы — отсутствие к нему антидота, который можно было бы вводить пациентам при отравлениях  ТТХ. Уберечь человека от печального исхода может лишь скорейшая госпитализация и подключение к аппарату искусственной вентиляции легких. К счастью, в большинстве случаев это удается сделать вовремя: лишь с 2006 по 2009 год из 183 зафиксированных случаев отравления в Японии только 7 закончились плачевно. Тем не менее,  ТТХ по-прежнему остается опасным нейротоксином, и встреча с ним в каком-нибудь японском ресторане не сулит ничего хорошего.

… И о другой стороне медали. Еще в 1950-х исследователи смогли превратить тетродотоксин в ценный молекулярный инструмент, позволивший сделать ряд открытий в нейрофизиологии. Логичным терапевтическим предназначением токсина оказалось купирование болевых состояний. А именно — нейропатических болей, обусловленных патологическим возбуждением нейронов. Среди людей, страдающих подобным недугом, целевой группой для  ТТХ-терапии явились онкобольные, проходящие длительный курс химиотерапии. Ведь противоопухолевые манипуляции нередко провоцируют крайне ощутимые боли. Доклинические испытания ТТХ в качестве анальгетика показали, что характерные боли, вызываемые дозой противоопухолевого лекарства паклитаксела, значительно ослабевают с введением малых количеств тетродотоксина (1-6 мкг/кг тела). После четырехдневного курса инъекций  ТТХ боли значительно утихали на срок до двух и более недель. А побочные эффекты, в виде слабости и тошноты, проявлялись в легкой форме и недолго. Впрочем, несмотря на более чем столетнее изучение летального  ТТХ, биомедицина еще не все знает об этом яде. К примеру, доподлинно неизвестно его изначальное происхождение. На статус первородного звена номинируется сразу ряд кандидатов. Эти продуценты весьма многолики и относятся более чем к десяти родам. Возможны первичные и вторичные источники. Например, калифорнийский тритон — самое ядовитое наземное животное, содержащее  ТТХ. В ряде экспериментов тритонов сажали на особую диету, содержащую радиоактивно меченные предполагаемые зачатки  ТТХ. К глубокому удивлению исследователей, радиометки потом находили в целой группе вторичных метаболитов тритона, но только не в  ТТХ. Не исключено, что в организме животного токсин синтезируется каким-то альтернативным образом, хотя такие пути биосинтеза ученым неизвестны.

Другое белое пятно — совершенное отсутствие данных о генах ферментов, участвующих в его биосинтезе. Предполагается, что в сборке молекулы  ТТХ могут быть задействованы две группы, каждая из которых формирует половину фрагментов токсина. Но пока что легитимными «аккумуляторами» утверждены морские обитатели: голубой кольчатый осьминог и рыба фугу. Причем фугу является единственным поставщиком ингредиента для знаменитейшего японского национального блюда «сашими» (готовится из филе рыбы). Для приготовления опасного деликатеса повара должны усвоить специальный двухгодичный (!) курс обучения и получить соответствующую лицензию. Такие хлопоты оправдываются с лихвой: работа повара, имеющего лицензию — одна из самых денежных в ресторанах Японии.

Упомянем еще, что тетродотоксин замешан в почти фантастических историях. В 80-х годах прошлого века этноботаник и путешественник Уэйд Дэвис выдвинул гипотезу, что именно  ТТХ, попадающий в отвар из печени фугу, ответственен за превращение людей в «живых мертвецов». Блюдо якобы вызывает после употребления человеком некоторые характерные для фольклорных зомби проявления: нарушения двигательной и рефлекторной активности, частичный паралич конечностей, трупный запах и т. д. В своей гипотезе Дэвис опирался на то, что часть этих симптомов была идентична реакциям, вызываемым отравлением ядом рыбы фугу. Впрочем, скептично настроенные оппоненты к началу 2000-х развенчали эту гипотезу, утверждая присутствие в зелье лишь минимальных количеств  ТТХ, недостаточных для проявления столь одиозных эффектов. В итоге работы У.Дэвиса так и не пролили свет на таинственный миф о зомби, показав непричастность токсина ко всей этой истории.

по материалам Д.Кротова